新型化学积木加速了复杂3D分子的生成

  • 2022-02-10 17:36:55
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伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的科学家和 Revolution Medicines Inc. 的合作伙伴创造了一组新的化学构件,它们可以拼凑在一起,开发出具有复杂曲折的三维 (3D) 分子,以及一台自动机器来排列像用于分子的 3D 打印机一样的块。

这种自动化将使化学家和非化学家能够生产新材料、催化剂、药物、诊断探针、甜味剂、香水等,研究负责人、伊利诺伊州化学教授、美国化学学会成员 Martin D. Burke 博士说。卡尔伊利诺伊医学院,以及一名医生。

科学家们在《自然》杂志上报告了他们的研究结果。

它以非常简单的方式制作非常复杂的 3D 分子。这一直是只有拥有数十年经验的持卡化学家才能进入的密室。这一新进展将这扇门大开。现在每个人都可以进来玩沙盒,因为这些非常复杂的分子变得非常容易获得。

Martin D. Burke 博士,伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学教授

15 多年来,Burke 的团队率先开发了称为 MIDA 硼酸盐的基本化学构件,它们通过一个简单的反应按顺序连接在一起形成小分子。

他的实验室和 Revolution Medicines 的合作伙伴建造了一台分子生产机器,该机器使用这些构建模块自动进行化学合成。然而,MIDA 块基本上仅限于形​​成扁平的二维分子。

被称为 TIDA 硼酸盐的新构建块组解开了缺失的第三维,将特定的扭曲和 3D 结构直接集成到块中。

一切都与功能有关。三维度等于功能。第一代就像那些正方形和长方形的儿童积木,它们可以点击在一起建造一个漂亮、简单的玩具屋。这些就像为成年人打造的酷炫、复杂的积木套件,可让您建造蝙蝠车。

Martin D. Burke 博士,伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学教授

为了展示 TIDA 块和新的第二代分子生产机器的能力,该团队合成了两种具有特定 3D 特征的抗菌天然产物,包括循环结构,以及存在于各种类型分子中的较小代表性结构的集合.

大自然非常擅长以非常精确的方式制作三维的东西。我们用作制造许多药物的灵感的许多分子都是天然产物,而具有这些 3D 结构的分子往往在临床应用中表现更好。然而,在此之前,很难在模块化构建块中捕获这些结构。整个目标是帮助更多的人尽可能简单地制造更多的分子。

Daniel J. Blair,博士后研究员和研究第一作者,伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校

科学家们说,形成分子的基本方法对化学家和非化学家都有很多好处。Blair 说,通常情况下,化学家会花费大量时间并努力创造一个单一的目标分子。

三维阻碍了分子不同衍生物的制备以探索其功能。通过在模块化构建块中预先捕获大量的三维,我们可以轻松构建目标分子。接下来,我们可以交换单个构建块以直接访问衍生物,然后看看它如何影响分子功能。

Daniel J. Blair,博士后研究员和研究第一作者,伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校

除了包含更多功能外,TIDA 硼酸盐构建模块在关键反应设置中的稳定性比 MIDA 硼酸盐模块高 1,000 倍。它们在水中也非常稳定,允许在更广泛的条件下常规合成更多类别的化学品。

“MIDA 在连接器所在的地方有一个松动的地方。当我们切换到 TIDA 时,那个连接器部分像螺丝一样扭曲,就像拧紧螺栓和螺母一样。现在它出奇地稳定,”伯克说。

科学家们的目标是扩大 TIDA 硼酸盐构建模块的库,并希望利用 MIDA 硼酸盐的成功作为协议,使它们尽可能广泛地商业化。

MIDA 硼酸盐目前被广泛使用:Burke 说,市场上大约有 270 种可供使用,超过 250 个学术和工业实验室已经使用它们进行发现,产生了超过 750 篇出版物和 200 项专利申请。

“我们现在非常兴奋的一件事是我们可以为真正复杂的分子制造分子构建套件。就像塑料块一样,套件包含所有专门的部件,您可以将它们拼接在一起,现在我们可以想象用于复杂、重要分子的套件,并使非化学家可以使用它们。我认为这是我们打破传统上限制谁在分子尺度上进行创新的一些障碍的机会。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院、国家科学基金会、Damon-Runyon 癌症研究基金会、亨利卢斯基金会、ACS 有机化学部和奥地利科学基金的支持。

伊利诺伊大学已经提交了 TIDA 和 MIDA 硼酸盐的专利申请。Burke 是 Revolution Medicines Inc. 的创始人、顾问和股东,该公司以 TIDA 试剂的形式为这项研究提供了额外的支持。

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