粉碎机械:原发性干燥综合征的诊断

  • 2021-06-22 12:11:25
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及“诊断”二词汇,深恐误导读者,以为符合该标准者即是干燥综合征(SS),不符合者即不是,作进一步的1分类标准的总则1.1分类标准不同于诊断标准:风湿性疾病中诸如类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、系统性红斑狼疮(SLE)等皆有不同的分类标准。不可否认分类标准不是没有诊断意义和价值,但之所以大多都称为分类标准,而不以诊断标准命名,是因为:①任何分类标准对诊断而言,其特异性及敏感性都不可能是100=的;②风湿性疾病大多因患者遗传素质不同,发病机制内涵不同、阶段不同、早晚不同、轻重不同,因之临床表现不同而有不同亚类(subset),分类标准不可能适用于诊断所有亚类患者。

1.2分类标准的制订方法:主要是两种,一种是由人们根据现有对疾病的认识订出方案,回顾性对照过去诊断的不同病例加以考核验证,如不同国家的分类标准大多皆如此。另一种为针对不同病例,前瞻性全面搜集资料,然后通过统计分析得出分类标准。

美欧双方讨论并形成合议的基础资料,即所谓的欧洲标准,乃按此法做出。他们按肯定原发性干燥综合征(pSS)、并有SS的其他结缔组病、无SS的其他结缔组织病患者和正常人4组搜集资料进行统计分析,得出分类标准后又按同此4组进行验证(valida-tion),这是已知国际上惟一一次这样的尝试,而且前后都是多中心参加的(如10个国家中的16个中协和医院风湿免疫科心参加验证)。值得注意的是不管用何种方法,关键的问题是选择肯定的SS患者,只能依靠有经验的风湿病学专家提供各自认定的病例,即所谓的“金标准”;而不同专家对SS的理解或个人认定的标准,都可能迥异。例如欧洲标准与其他标准比较后,相当肯定了哥本哈根标准,认为其特异性达93.5=,敏感性达71.4=,因为欧洲医生选择SS病例时大多可能已受哥本哈根标准影响;而欧洲标准认定的SS病例以圣地亚哥标准衡量时只占少数,敏感性只有31.4=(虽特异性达100=),因后者认为SS患者必需具有自身免疫表现特征。由于同样原因,欧洲标准认定的pSS患者用敏感的酶联免疫吸附实验(ELISA)测抗SSA抗体,只36/ 157例阳性,而Fox在美国以圣地亚哥标准诊断的pSS病例,即或用不太敏感的双扩散法测抗SSA抗体,约90=皆阳性,可以看出对SS不同的理念,可以引出很大的差异。

1.3不同分类标准有其不同的目的性,1993年提出的欧洲标准*初名为欧洲流行病学中心(EEC)标准%4,由EEC发起制订,被认为适合流行病学调查之用;而圣地亚哥标准(强调必须唇黏膜活检阳性及具有自身免疫异常)为共同选择相同病例,作发病机制及临床治疗研究之用。强调圣地亚哥标准的美国人Fox,另立临床诊断标准则不如上述严格,不要求一定要行唇黏膜活检,但仍强调应有自身免疫表现,如RF或抗SSA或SSB抗体或ANA阳性。因此,不同分类标准目的性不同,不宜等同视之。

2国外pSS分类标准的演变(仅择其有重要影响者)2.1旧金山标准,1975年Daniels等强调了局灶性涎腺炎在诊断SS口干上相对高的特异性和重要性,后又为他人证实。Daniels强调50个单核细胞浸润为1个灶,检查时至少观察4个腺小叶取得平均灶数。他还强调局灶性涎腺炎与SS的关联而非一般非特异的慢性涎腺炎,后者多见于老年人,腺管内为黏液性物质填充,周边中性粒细胞浸润。同年他又将至少4个腺小叶检查转为以4mm2面积内计算灶数。2.2哥本哈根标准:1976年Manthorpe等设计并于1981年**次国际SS讨论会上报告的分类标准,后称为哥本哈根标准。该标准判断有无客观的口干,要求在3项检查中必须至少2项不正常(3项中包括唇黏膜活检,如另2项含唾液流量不正常即可不行活检);同样判断眼干也要求3项检查中至少2项不正常。Ship及Fox以后报告正常人唾液流量差异很大,故其特异性差,每个中心需定出其正常值。1976年时抗核抗体测定中尚未突显抗SSA和SSB抗体,故未涉及。

2.3圣地亚哥分类标准1986年Fox等,其后验证的报告于1996年发表。该分类标准的特点是##将患者主诉症状纳入标准中。另一特点即口和眼客观检查以及自身抗体检测要求皆只一项阳性即可。按其6大项中眼干症状提问(三问)、口干症状提问(三问)、眼客观检查2项)、口客观检查2项)、抗SSA或抗SSB抗体检查、唇黏膜活检,每一大项中只一小项阳性即可,够4项者即可诊断。欧洲标准虽是国际上惟一的一项前瞻性多中心按3组患者及1组正常人收集资料,经统计后得出的分类标准,但从理念上与圣地亚哥标准相距甚远。如回答有和唾液流量一项减少"1.5m1A5min)者,岂能即确定为SS同样,回答有口干、眼干症状,查血抗SSA或抗SSB抗体阳性,另只角膜染色一项!4个磨损点圣地亚哥定为10个点,欧洲标准定为4个点),似也难肯定即为SS.因此,以欧洲标准对照圣地亚哥标准,后者特异性虽达100H,但敏感性只31.4H.换言之,如认为圣地亚哥分类标准过严,欧洲标准是否过宽,2.5美欧合议标准:为欧洲标准原制订人员与9位美国学者,在原欧洲取得资料基础上,重新分析合议的结果。事实上,合议标准基本上保留了圣地亚哥标准的理念,即①此标准主要为选择相同病例供发病机制及临床治疗研究之用;②肯定的SS诊断必须具备自身免疫表现即唇黏膜局灶性涎腺炎及抗SSA和/或抗SSB抗体阳性二者至少必具其一。显然,圣地亚哥标准也降低了“门槛”,不再要求唇活检及血清学检查两项皆须阳性;另原要求唇黏膜活检至少2个灶降为1个灶,Schirmer试验由8 mm/5min,角膜染色磨损点由10降为4个,此外合议标准中未再包括ANA及RF检查。欧方代表人Vitali还指出同意美方意见,即有可能将分类合议标准再予简化不包括患者症状,只余下4项中(口干客观检查、眼干客观检查、唇活检及抗SSA或SSB检查)有3项不正常归类为SS(与后述之日本标准较近似hVitali再次强调不符合合议标准者,不当选作临床治疗试验研究。合议参予者认为此合议标准有待进一步在不同有SS的患者中及不同疾病对照中加以验证,并在今后国际SS会议上在更广泛国家及学者中加以讨论。

3我国的现实情况我国自20世纪80年代初开始SS的研究,起步阶段很自然参用哥本哈根标准,以后也采用过圣地亚哥标准。国内也曾有作者提出自己几经修改的分类标准,但标准的验证包括赵岩等对美欧合议标准的验证,都是一家根据同一家过去收集病例回顾性地进行对照分析,显然不无偏倚。真正的验证应是多中心的、前瞻性的共同制订计划基础上的例如分pSS组、sSS组、无SS的结缔组织病患者组及正常人4组进行验证)收集资料后进行统计分析。欧洲收集资料统计后取6项中之任何4项得出欧洲标准,与同样资料合议时按受试者表现特点receiver operatingcharacteristic,ROC)进行分析而得出的美欧合议标准,显然有很大差别。再以国内唾液非刺激下检测流量为例,有定为也有定为"A;-1/min.更不用说唇黏膜活检极少或根本未成为常规以4mm2报告多少单核细胞浸润灶,又如何能与国外标准对照呢,由上述可以看出国内很需要至少若干个风湿病学单位开展协作研究,而每一单位也应建立起自己单位的至少内科、口腔科及眼科协同工作的合作机制。

为与国际趋势接轨相互交流借鉴,国内选择发病机制及临床治疗研究的病例,全可应用美欧合议标准。如上所述,一个单位如没有内科和口腔科及眼科的合作机制(如不能按要求行唇活检和查抗SSA或SSB抗体)也是难以实现的。

在SS患者大量存在而国内能按美欧合议标准要求进行检查的单位尚非普遍建立,加以由于种种原因不可能普遍行唇活检的情况下,为临床诊断的需要,可圣地亚哥的临床诊断标准,即不强求行唇活检,只要口、眼客观检查有干燥表现,另有自身免疫如ANA、RF、抗SSA或SSB抗体阳性,并排除其他可以引起口、眼干燥的情况下,似也可作出临床诊断。国内开展风湿病学已逾20年,这些抗体检查理应在大多数医疗单位建立起来。

不可否认由于种种原因,总会有一定数量患者口、眼干燥客观检查阳性(因较易执行),但缺乏自身免疫现象或自身免疫病,是否为Fo所称之“干燥症状复合体”,这本身即是一研究课题。对此类患者长期随访,以后是否出现自身免疫现象或自身免疫病,是饶有兴趣的问题。此类患者如口、眼干燥单只一项检查阳性似过于简单,应至少2项不同检查阳性,实即符合哥本哈根标准。2003年中华风湿病学学会北京分会年会时曾讨论1例类似的患者,该例符合哥本哈根标准,但唇活检未见淋巴细胞浸润灶,抗SSA或SSB抗体以及ANA和RF皆阴性而抗RNP抗体阳性,除外了其他引起口、眼干燥的情况。讨论时有人认为仍可诊为pSS,但也有人认为只能诊为混合性结缔组织病或未分化结缔组织病。

美欧合议标准虽仍保留患者主诉症状,但看来美方以及欧洲Manthorpe都对之尚有保留意见)9*.作者数年前在北京郊区行pSS流行病学调查时,回答有口干症状者近30%,而实际按哥本哈根分类标准,只达0.77%)10*,说明询问患者有无口干症状的特异性很差。还值得一提的是日本由其保健省主持的SS分类标准研究,1984?2000年三度修订,*初含有对病人口眼干燥的提问,但*后认为其价值甚微而予以删除。日本标准含唇或泪腺活检!

1灶,抗SSA和(或)抗SSB抗体(+)、唾液流量减低或腮腺造影异常,眼Schirmer试验减少或角膜染色(孟加拉红或荧光素异常,共4项,至少2项异常者可归属为SS,似兼顾了哥本哈根标准与圣地亚哥标准。

总之,SS的分类标准较RA和SLE分类标准更为复杂(现习用的美国风湿病学学会的RA分类标准对诊断早期RA病例已显不足),希望国内风湿病学工作者以此为切入点,全面带动提高我国对SS发病机制、诊断和治疗临床水平的研究。

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